Une équipe de chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) a publié ce qu’elle prétend être la carte la plus complète à ce jour de l’ADN humain non codant La ressource EpiMap (Epigenome Integration via Multiple Annotation Projects) fournit un in -illustration détaillée de l’épigénomique – modifications Indique les gènes qui sont activés ou désactivés dans différents types de cellules – sur 833 tissus et types de cellules, et l’équipe a déclaré que cela représentait une augmentation significative par rapport à la couverture précédente.

Les chercheurs ont également identifié des groupes d’éléments de régulation qui contrôlent des programmes biologiques spécifiques et découvert des mécanismes d’action potentiels pour environ 30 000 variantes génétiques associées à 540 caractères spécifiques. Ils ont rendu toutes leurs données accessibles au public pour une utilisation par la communauté scientifique au sens large. .

“Ce que nous proposons vraiment, ce sont les circuits du génome humain”, a déclaré Manolis Keilis, Ph.D., professeur d’informatique et membre du MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory et du Broad Institute du MIT et de Harvard L’Université Kelis est l’auteur principal du rapport d’équipe publié dans la revue Nature a ajouté: “Vingt ans plus tard, non seulement nous avons les gènes, et non seulement nous avons les annotations non codantes, mais nous avons les modules, les régulateurs en amont. , objectifs finaux, variantes de la maladie et interprétation de ces variantes pathologiques. ”

Carles Boix, étudiant diplômé du MIT, est le premier auteur de l’article intitulé “Genomics Regulatory Circuits of Human Disease Locations Through Integrative Genetics”. Les co-auteurs incluent des étudiants diplômés du MIT Benjamin James et d’anciens chercheurs en recherche postdoctorale au MIT Yongjin Park et Ph.D.

L’équipe du MIT a noté qu’il y a vingt ans ce mois-ci, la première ébauche du génome humain a été rendue publique et l’une des plus grandes surprises qui a émergé du projet était que seulement 1 5% du génome humain est constitué de gènes codant pour des protéines , et depuis lors, il est devenu clair. Que les extensions non codantes de l’ADN, appelées à l’origine «ADN indésirable», jouent un rôle important dans le développement et la régulation des gènes

La couche au-dessus de la séquence de nucléotides qui composent le code génétique du génome humain est l’épigénome. L’épigénome est constitué de marqueurs chimiques qui aident à identifier les gènes qui sont exprimés à différents moments et dans différentes cellules. Ces marqueurs comprennent des modifications d’histones, Méthylation de l’ADN et la facilité avec laquelle il est possible d’atteindre une extension spécifique. À partir de l’ADN, Kelis a déclaré: «L’épigénétique lit les marqueurs que nos cellules utilisent directement pour se souvenir de ce qu’il faut activer et de ce qu’il faut désactiver dans chaque type de cellule et dans chaque tissu de notre corps. “Ce sont des notes autocollantes, des marqueurs et des lignes qui nous permettent de voir ce qui a été distingué de chaque cellule comme étant important dans chaque type de cellule, comprenant ainsi le fonctionnement réel du génome”

La cartographie de ces annotations épigénétiques peut révéler les contrôles géniques et les types de cellules dans lesquelles les différents éléments sont actifs. Ces contrôles peuvent être regroupés en groupes ou unités qui travaillent ensemble pour contrôler des fonctions biologiques spécifiques Certains d’entre eux sont des amplificateurs liés à des protéines qui activent l’expression des gènes tandis que d’autres sont des inhibiteurs qui désactivent les gènes

La nouvelle carte EpiMap, dérivée par l’équipe du MIT, est basée sur des données et combinées à partir de plusieurs consortiums cartographiques à grande échelle, notamment ENCODE, Roadmap Epigenomics et Genomics of Gene Regulation. Les chercheurs ont collecté un total de 833 échantillons biologiques, représentant des tissus et des types de cellules. Divers, chacun mappé sur un sous-ensemble légèrement différent de marqueurs épigénétiques, ce qui rend difficile l’intégration complète des données entre plusieurs conjugués Ensuite, ils ont rempli les ensembles de données manquants, en combinant les données disponibles pour des marqueurs similaires avec des échantillons biologiques, et ont utilisé l’extrait de 10 000 marqueurs sur 833 échantillons biologiques pour étudier la régulation des gènes et les maladies humaines. »L’extrait résultant de 833 références de haute qualité épigénomes, regroupés en 33 classes de tissus, ont considérablement augmenté la couverture de l’espace biologique, avec 75% (624 sur 833) des bio-échantillons correspondant à un nouvel échantillon biologique, ont affirmé les chercheurs

Les chercheurs ont également commenté plus de 2 millions de sites optimisés, couvrant seulement 8% de chaque échantillon biologique, et un total de 13% du génome. «Nos annotations haute résolution améliorées offrent une vue très précise des paysage de codage, ce qui donne de nombreuses informations sur la régulation des gènes. Cependant, il ne couvre que 08% du génome dans chaque échantillon, et seulement 13% dans tous les échantillons. »

Ils l’ont regroupé en 300 modules optimisés – ‘ Dont 290 unités tissulaires spécifiques (18 millions de renforçateurs, 88% des renforçateurs sont cumulatifs, actifs dans 2% des échantillons biologiques en moyenne) et 10 unités largement actives (251079 renforçateurs, 12% des renforçateurs, actifs sur 77%) en moyenne) – sur la base de leurs modèles d’activité, en les reliant aux processus biologiques qu’ils contrôlent, aux régulateurs qui les contrôlent et aux éléments de séquence courte qui interviennent dans ce contrôle. Les chercheurs ont également prédit 33 millions de liens entre les contrôles et les gènes qu’ils ciblent sur la base de leurs modèles d’activité coordonnés, qui représentent le circuit le plus complet du génome humain à ce jour “Notre association a révélé le grand nombre d’activateurs contrôlant chaque gène et la spécificité tissulaire élevée de l’amplificateur à longue portée – liaisons génétiques”

Depuis que la version finale du génome humain a été achevée en 2003, les chercheurs ont mené des milliers d’études d’association à l’échelle du génome (GWAS), afin de découvrir des variantes génétiques communes qui prédisposent les porteurs à un trait ou une maladie spécifique. 120 000 variantes, mais seulement 7%. Dont se trouvent dans des gènes codant pour des protéines, laissant 93% dans des régions d’ADN non codantes. «Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont permis de découvrir plus de 100 000 sites géniques contenant des SNP communs associés traits et phénotypes. Associé à la maladie, fournissant un point de départ très important pour une enquête systématique sur le mécanisme moléculaire de la maladie humaine, “notent les auteurs” La grande majorité de ces associations géniques restent dépourvues de toute hypothèse mécanique sous-jacente à leurs fonctions moléculaires et cellulaires, avec plus de 90% situées en dehors des exons codant pour les protéines et pouvant avoir des rôles non codants dans les régions de régulation des gènes avec des circuits qui restent non résolus

Il est difficile de résoudre le fonctionnement des variantes non codantes pour de nombreuses raisons Premièrement, les variantes génétiques sont héritées par blocs, ce qui rend difficile l’identification des variantes causales entre des dizaines de variantes dans chaque région liée à la maladie. de grandes distances, parfois à des millions de nucléotides, ce qui rend difficile la recherche d’un gène cible pour travailler Il est également très dynamique, ce qui rend difficile de savoir dans quels tissus sont finalement impliqués. Comprendre les principaux régulateurs reste un problème non résolu.

Pour leurs travaux récemment rapportés, les chercheurs ont été en mesure de répondre à ces questions et de fournir des informations mécaniques sur plus de 30 000 variantes de GWAS non codantes. Les chercheurs ont constaté que les variantes associées au même trait ont tendance à s’enrichir dans des tissus spécifiques qui sont biologiquement pertinent pour ce trait. Par exemple, les variantes génétiques associées à l’intelligence se trouvent dans les régions actives non codantes du cerveau, tandis que les variantes liées au taux de cholestérol se trouvent dans les régions actives du foie. a fourni de nouvelles connaissances biologiques sur les sites de maladies, avec de nombreux exemples convaincants “

Les chercheurs ont également montré que certains traits ou maladies sont affectés par des promoteurs actifs dans de nombreux types de tissus. Par exemple, ils ont découvert que les variantes génétiques associées à la maladie coronarienne (CAD) étaient actives dans le tissu adipeux, les artères coronaires le foie, parmi de nombreux autres tissus.

«Dans ce travail, nous avons fourni une carte complète de l’épigénome humain, l’EpiMap, qui comprend environ 15 000 voies épigénétiques à travers 833 échantillons biologiques distincts qui élargissent considérablement la couverture des tissus et cellules embryonnaires et adultes», les scientifiques ont conclu tout en reconnaissant certaines limites imposées au groupe, ils disent également que les travaux ouvriront la voie à de futures études: Analyses hiérarchiques et analyses arborescentes à résolution multiple de la régulation des gènes et du GWAS; Circuits géniques basés sur l’apprentissage automatique et les analyses de pilotes réglementaires harmoniques; Analyses rétiniennes plus complexes des relations tissulaires – traits, traits – traits et tissus; Et en guidant l’identification des priorités expérimentales, le développement méthodologique et les expériences de validation, qui peuvent continuer à faire progresser notre compréhension de la régulation des gènes et des circuits des maladies humaines, l’équipe a créé un site Web interactif pour explorer leurs données, à http: // compbio / epimap

Le laboratoire Kellis travaille maintenant avec divers collaborateurs pour suivre leurs leaders dans des maladies spécifiques, guidés par ces prédictions au niveau du génome. Ils classifient les tissus cardiaques de patients atteints de coronaropathie, les cellules microgliales de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et les muscles, graisses et du sang de patients obèses, et ils sont des médiateurs prévisibles de ces maladies. D’après le document actuel et les travaux de laboratoire précédents

Plusieurs autres laboratoires utilisent déjà les données EpiMap pour suivre les études sur les maladies, a déclaré Kelis: «Nous espérons que nos prédictions seront largement utilisées dans l’industrie et les universités pour aider à élucider les variantes génétiques et leurs mécanismes d’action, aider à orienter les traitements vers le plus objectifs prometteurs et contribuer à accélérer. Développement de médicaments pour de nombreux troubles “

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La carte épigénomique identifie les mécanismes Candidat pour 30 000 gènes liés à 540 traits
Une carte épigénétique révèle des cercles de 30 000 régions de maladies humaines
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Source: https://www.genengnews.com/news/epigenomic-map-identifies-candidate-mechanisms-for-30000-gene-loci-linked-to-540-traits/

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