Les structures d’une protéine prédites par l’intelligence artificielle (bleu) et déterminées expérimentalement (vert) correspondent presque parfaitement

L’intelligence artificielle (IA) a résolu l’un des grands défis de la biologie: prédire comment les protéines se recroquevillent d’une chaîne linéaire d’acides aminés en formes 3D qui leur permettent d’accomplir les tâches de la vie Aujourd’hui, les principaux biologistes structuraux et les organisateurs d’un concours biennal de repliement des protéines ont annoncé la réalisation des chercheurs de DeepMind, un UKentreprise d’IA basée Ils disent que la méthode DeepMind aura des effets de grande portée, parmi lesquels accélérer considérablement la création de nouveaux médicaments

“Ce que l’équipe DeepMind a réussi à réaliser est fantastique et changera l’avenir de la biologie structurale et de la recherche sur les protéines”, déclare Janet Thornton, directrice émérite de l’Institut européen de bioinformatique «C’est un problème vieux de 50 ans», ajoute John Moult, biologiste structurel à l’Université du Maryland, Shady Grove, et co-fondateur du concours Critical Assessment of Protein Structure Prediction (CASP) «Je n’ai jamais pensé voir ça de ma vie”

Le corps humain utilise des dizaines de milliers de protéines différentes, chacune étant une chaîne de dizaines à plusieurs centaines d’acides aminés L’ordre de ces acides aminés dicte la façon dont la myriade de poussées et de traction entre eux donne naissance aux formes 3D complexes des protéines, qui, à leur tour, déterminent leur fonctionnement. Connaître ces formes aide les chercheurs à concevoir des médicaments qui peuvent se loger dans les poches et les crevasses des protéines Et être capable de synthétiser des protéines avec une structure souhaitée pourrait accélérer le développement d’enzymes qui fabriquent des biocarburants et dégradent les déchets plastiques

Pendant des décennies, les chercheurs ont déchiffré les structures 3D des protéines en utilisant des techniques expérimentales telles que la cristallographie aux rayons X ou la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) Mais ces méthodes peuvent prendre des mois ou des années et ne fonctionnent pas toujours Les structures n’ont été résolues que pour environ 170 000 des plus de 200 millions de protéines découvertes dans les formes de vie

Dans les années 1960, les chercheurs ont réalisé que s’ils pouvaient déterminer toutes les interactions individuelles dans la séquence d’une protéine, ils pouvaient prédire sa forme 3D Avec des centaines d’acides aminés par protéine et de nombreuses façons dont chaque paire d’acides aminés peut interagir, cependant, le nombre de structures possibles par séquence était astronomique. Les scientifiques en informatique ont sauté sur le problème, mais les progrès étaient lents

En 1994, Moult et ses collègues ont lancé CASP, qui a lieu tous les 2 ans Les participants obtiennent des séquences d’acides aminés pour environ 100 protéines dont les structures ne sont pas connues Certains groupes calculent une structure pour chaque séquence, tandis que d’autres la déterminent expérimentalement Les organisateurs comparent ensuite les prédictions informatiques avec les résultats du laboratoire et attribuent aux prédictions un score de test de distance global (GDT) Les scores supérieurs à 90 sur l’échelle de zéro à 100 sont considérés comme équivalents aux méthodes expérimentales, dit Moult

Même en 1994, les structures prévues pour de petites protéines simples pourraient correspondre aux résultats expérimentaux Mais pour les protéines plus grosses et difficiles, les scores GDT des calculs étaient d’environ 20, «une catastrophe complète», déclare Andrei Lupas, juge CASP et biologiste évolutionniste à l’Institut Max Planck pour la biologie du développement. En 2016, les groupes concurrents avaient atteint des scores d’environ 40 pour les protéines les plus dures, principalement en tirant des informations sur des structures connues de protéines étroitement liées aux cibles du CASP.

Lors de la compétition biennale d’évaluation critique de la prédiction de la structure des protéines (CASP), des groupes se disputent pour prédire la structure 3D des protéines Cette année, AlphaFold a battu tous les autres groupes et a fait correspondre les résultats expérimentaux sur une mesure de précision

Lors de la première compétition de DeepMind en 2018, son algorithme, appelé AlphaFold, reposait sur cette stratégie comparative Mais AlphaFold a également incorporé une approche informatique appelée apprentissage en profondeur, dans laquelle le logiciel est formé sur de vastes trésors de données – dans ce cas, les séquences et les structures de protéines connues – et apprend à repérer des modèles. DeepMind a gagné facilement, battant la concurrence de 15% en moyenne sur chaque structure et remportant des scores GDT allant jusqu’à environ 60 pour les cibles les plus difficiles.

Mais les prédictions étaient encore trop grossières pour être utiles, déclare John Jumper, qui dirige le développement d’AlphaFold chez DeepMind «Nous savions à quel point nous étions loin de la pertinence biologique«Pour faire mieux, Jumper et ses collègues ont combiné l’apprentissage en profondeur avec un« algorithme de tension »qui imite la façon dont une personne pourrait assembler un puzzle: d’abord relier les pièces en petits groupes – dans ce cas des grappes d’acides aminés – puis chercher des moyens rejoindre les touffes dans un tout plus grand Travaillant sur un réseau informatique modeste de 128 processeurs, ils ont formé l’algorithme sur les quelque 170000 structures protéiques connues.

Et ça a marché Pour toutes les protéines cibles dans le CASP de cette année, AlphaFold a obtenu un score GDT médian de 924 Pour les protéines les plus difficiles, AlphaFold a obtenu une médiane de 87, 25 points au-dessus des meilleures prévisions suivantes Il a même excellé dans la résolution de structures de protéines coincées dans les membranes cellulaires, qui sont au cœur de nombreuses maladies humaines mais notoirement difficiles à résoudre avec la cristallographie aux rayons X Venki Ramakrishnan, biologiste structurel au Laboratoire de biologie moléculaire du Conseil de recherches médicales, qualifie le résultat «d’une avancée étonnante sur le problème du repliement des protéines”

Tous les groupes de la compétition de cette année se sont améliorés, dit Moult Mais avec AlphaFold, Lupas dit: «Le jeu a changé”Les organisateurs craignaient même que DeepMind ait pu tricher d’une manière ou d’une autre Alors Lupas s’est lancé un défi particulier: une protéine membranaire d’une espèce d’archées, un ancien groupe de microbes Pendant 10 ans, son équipe de recherche a essayé toutes les astuces du livre pour obtenir une structure cristalline aux rayons X de la protéine “Nous n’avons pas pu le résoudre”

Mais AlphaFold n’a eu aucun problème Il a renvoyé une image détaillée d’une protéine en trois parties avec deux longs bras hélicoïdaux au milieu Le modèle a permis à Lupas et à ses collègues de comprendre leurs données radiographiques; en une demi-heure, ils avaient ajusté leurs résultats expérimentaux à la structure prévue d’AlphaFold «C’est presque parfait», dit Lupas «Ils n’auraient pas pu tricher sur ce point Je ne sais pas comment ils le font”

Pour entrer dans CASP, DeepMind – comme tous les groupes – a accepté de révéler suffisamment de détails sur sa méthode pour que les autres groupes puissent le recréer Ce sera une aubaine pour les expérimentateurs, qui pourront utiliser des prédictions de structure précises pour donner un sens aux données opaques de rayons X et de cryo-EM Cela pourrait également permettre aux concepteurs de médicaments de déterminer rapidement la structure de chaque protéine dans de nouveaux agents pathogènes dangereux comme le SRAS-CoV-2, une étape clé dans la recherche de molécules pour les bloquer, dit Moult.

Pourtant, AlphaFold ne fait pas encore tout bien Dans le concours, il a sensiblement faibli sur une protéine, un amalgame de 52 petits segments répétitifs, qui déforment les positions des uns et des autres lors de leur assemblage Jumper dit que l’équipe veut maintenant former AlphaFold à résoudre de telles structures, ainsi que celles de complexes de protéines qui travaillent ensemble pour exécuter des fonctions clés dans la cellule

Même si un grand défi est tombé, d’autres émergeront sans aucun doute “Ce n’est pas la fin de quelque chose”, dit Thornton “C’est le début de nombreuses nouveautés”

Bob est journaliste pour la science à Portland, Oregon, couvrant des histoires de chimie, de science des matériaux et d’énergie

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– Le London AI Lab affirme une percée qui pourrait s’accélérer Drug Discovery
& # 39; Le jeu a changé& # 39; L’IA triomphe dans la résolution des structures protéiques
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Source: https://www.sciencemag.org/news/2020/11/game-has-changed-ai-triumphs-solving-protein-structures

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