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6 avril 2021

par Olivia Trani, Oak Ridge National Laboratory

Les mitochondries, connues comme les centrales électriques des cellules humaines, génèrent l’énergie nécessaire à la survie des cellules Cependant, en tant que sous-produit de ce processus, les mitochondries produisent également des espèces réactives de l’oxygène (ROS) À des concentrations suffisamment élevées, les ROS provoquent des dommages oxydatifs et peuvent même tuer les cellules Une surabondance de ROS a été liée à divers problèmes de santé, y compris les cancers, les troubles neurologiques et les maladies cardiaques

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Une enzyme appelée superoxyde dismutase de manganèse, ou MnSOD, utilise un mécanisme impliquant des transferts d’électrons et de protons pour abaisser les niveaux de ROS dans les mitochondries, empêchant ainsi les dommages oxydatifs et préservant la santé des cellules Plus d’un quart des enzymes connues dépendent également des transferts d’électrons et de protons pour faciliter les activités cellulaires essentielles à la santé humaine Cependant, la plupart de leurs mécanismes ne sont pas clairs en raison des difficultés à observer le mouvement des protons.

Des chercheurs de l’University of Nebraska Medical Center (UNMC) et du Department of Energy (DOE) Oak Ridge National Laboratory (ORNL) ont maintenant observé la structure atomique complète du MnSOD, y compris ses arrangements de protons, avec diffusion neutronique Les résultats, publiés dans Nature Communications, révèlent comment les protons sont utilisés comme outils pour aider le MnSOD à transférer des électrons pour réduire les niveaux de ROS. Les travaux pourraient aider les experts à développer des traitements à base de MnSOD et à concevoir des médicaments thérapeutiques qui imitent son comportement antioxydant. L’étude des neutrons ouvre également une voie pour étudier d’autres enzymes qui utilisent des transferts d’électrons et de protons

“En utilisant des neutrons, nous avons pu voir des fonctionnalités MnSOD totalement inattendues, et nous pensons que cela va révolutionner la façon dont les gens pensent que cette enzyme et d’autres enzymes similaires fonctionnent”, a déclaré Gloria Borgstahl, professeur à l’UNMC et auteur nouvelle étude

MnSOD fonctionne en ciblant le superoxyde, une molécule réactive qui fuit du processus de production d’énergie mitochondriale et est le précurseur chimique d’autres ROS nocifs Le site actif de l’enzyme transforme le superoxyde en produits moins toxiques en utilisant son ion manganèse pour déplacer les électrons vers et depuis la molécule réactive L’ion manganèse est capable de voler un électron d’une molécule de superoxyde, le convertissant en oxygène Cet électron volé peut ensuite être donné à un autre superoxyde pour fabriquer du peroxyde d’hydrogène

Pour que cette réaction biochimique fonctionne, une série de mouvements de protons doit avoir lieu entre les acides aminés de l’enzyme et d’autres molécules sur son site actif Les protons agissent comme des instruments qui permettent aux électrons de se déplacer Jusqu’à présent, la séquence des transferts d’électrons et de protons de l’enzyme, également connue sous le nom de mécanisme catalytique, n’avait pas été définie au niveau atomique en raison des défis liés au suivi de la navette des protons entre les molécules. Une compréhension fondamentale de ce processus catalytique pourrait éclairer les approches thérapeutiques qui exploitent les capacités antioxydantes de cette enzyme

Les transferts de protons ne sont pas facilement visibles car ils se produisent sous forme d’hydrogène atomique, que les rayons X et d’autres techniques d’observation des atomes ont du mal à détecter Les neutrons, en revanche, sont sensibles aux éléments plus légers comme l’hydrogène et peuvent donc localiser les mouvements des protons Les neutrons sont également bien adaptés à cette recherche car ils n’interagissent pas avec les électrons, contrairement aux autres techniques de visualisation d’atomes Ainsi, ils peuvent être utilisés pour étudier le fonctionnement interne des enzymes de transfert d’électrons sans perturber leur état électronique.

“Les neutrons étant des particules qui n’interagissent pas avec la charge, ils n’interfèrent pas avec les propriétés électroniques des métaux, ce qui en fait une sonde idéale pour analyser les enzymes contenant des métaux, comme le MnSOD”, a déclaré Leighton Coates, un ORNL scientifique en diffusion neutronique impliqué dans cette étude «De plus, les neutrons n’endommagent pas les matériaux par rayonnement, ce qui nous permet de collecter plusieurs instantanés du même échantillon lorsqu’il se déplace entre les états électroniques.”

En utilisant MaNDi, le diffractomètre à neutrons macromoléculaire de la Spallation Neutron Source (SNS) de l’ORNL, l’équipe de recherche a pu cartographier toute la structure atomique du MnSOD et suivre l’évolution des protons de l’enzyme lorsqu’elle gagne ou perd un électron En analysant les données neutroniques, les scientifiques ont tracé les voies des protons lorsqu’ils se déplaçaient autour du site actif. En utilisant ces informations, l’équipe a construit un modèle d’un mécanisme catalytique proposé, détaillant comment les transferts d’électrons et de protons permettent au MnSOD de réguler les niveaux de superoxyde.

Leur analyse suggère que la catalyse implique deux transferts internes de protons entre les acides aminés de l’enzyme et deux transferts externes de protons provenant de molécules de solvant Alors que les résultats de cette étude confirment certaines prédictions passées de la nature biochimique de l’enzyme, plusieurs aspects étaient inattendus et remettaient en question les croyances précédemment admises.

Par exemple, l’équipe a découvert des transferts de protons cycliques se produisant entre un acide aminé glutamine et une molécule de solvant liée au manganèse Cette interaction est une partie centrale du processus catalytique, car elle permet à l’enzyme de passer entre ses deux états électroniques Les chercheurs ont également constaté que les mouvements des protons dans le site actif étaient inhabituels, car plusieurs acides aminés n’avaient pas de proton là où ils le feraient normalement. L’étude démontre les effets dramatiques d’un métal sur la chimie du site actif qui n’est généralement pas pris en compte

“Nos résultats suggèrent que ce mécanisme est plus complexe et atypique que ce que des études antérieures avaient théorisé”, a déclaré Jahaun Azadmanesh, chercheur à l’UNMC et co-auteur de l’étude

Dans la prochaine étape du projet, les chercheurs prévoient maintenant d’examiner la structure de l’enzyme lorsqu’elle est liée à un substrat de superoxyde. Ils visent également à étudier les composants mutés du MnSOD pour obtenir plus de détails sur la façon dont chaque acide aminé influence la catalyse. Un autre objectif de recherche est d’étendre leur analyse neutronique à d’autres enzymes qui dépendent des transferts d’électrons et de protons pour effectuer des tâches cellulaires.

“Plus d’un quart de toutes les activités enzymatiques connues impliquent des transferts d’électrons et de protons”, a déclaré Azadmanesh «Le MnSOD n’est qu’une enzyme parmi tant d’autres, et avec les neutrons, nous pouvons étudier leurs mécanismes catalytiques avec un niveau de détail qui n’était pas possible auparavant.”

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Enzyme, antioxydant, recherche

Actualités – États-Unis – Des chercheurs révèlent le fonctionnement interne insaisissable de l’enzyme antioxydante avec un potentiel thérapeutique
Titre associé :
Les chercheurs révèlent les mécanismes internes insaisissables de l’antioxydant enzyme à potentiel thérapeutique

Source: https://phys.org/news/2021-04-reveal-elusive-antioxidant-enzyme-therapeutic.html

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